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在ALK阳性NSCLC一线靶向治疗中，间接比较显示洛拉替尼在PFS获益和治疗CNS方面均有优势。
间变性激酶（ALK）酪氨酸酶抑制剂（TKI）是转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。第二代和第三代ALK-TKI，已显示出比克唑替尼更好的疗效。然而，由于缺乏这些药物之间的直接头对头比较，转移性ALK阳性NSCLC的最佳治疗方案仍不明确。
研究方法与设计
本研究[1]使用IPDfromKM（来自Kaplan-Meier的个体患者数据）方法迪时策略，从七项随机III期试验的Kaplan-Meier曲线重建患者水平数据，共涉及3,850名患者。目的是确定与克唑替尼（在设计新型ALK-TKI的RCT时被认为是标准治疗的第一代ALK-TKI）相比，哪种第二代或第三代ALK-TKI能提供最佳的无进展生存期（PFS）。将每种ALK-TKI的Kaplan-Meier PFS曲线相互比较，并与代表接受克唑替尼治疗患者的合并对照曲线进行比较。此外，研究还分析了基线有脑转移患者的PFS。限制性平均生存时间（RMST）在两个时间点计算：总体人群为35个月，分析基线脑转移队列时为23个月。
图1 研究设计
研究结果
研究确定了七项随机对照试验（RCT）用于基于PFS终点的间接比较分析。大多数患者患有转移性NSCLC，并接受了第二代或第三代ALK-TKI治疗。在确保RCT的可比性之后，研究比较了第二代和第三代ALK-TKI与克唑替尼以及彼此之间的疗效。分析中包括的所有抑制剂均显示出相对于克唑替尼的显著PFS优势。其中，洛拉替尼显示出最大的获益（与克唑替尼相比，HR=0.28；95%CI 0.21-0.38）。
在PFS HR的跨治疗比较中，洛拉替尼显著优于部分第二代ALK-TKI。所有治疗间的比较中迪时策略，阿来替尼优于依奉阿克（HR=0.72，95%CI 0.52-0.99），其他比较均未显示显著差异。
鉴于有些ALK-TKI的中位PFS未达到，并且相当一部分患者随时间推移维持疾病控制，研究还使用35个月的RMST进行了PFS分析。结果显示，洛拉替尼再次显示出相对于克唑替尼的显著优势，RMST为26.5个月（95%CI 24.4-28.7），而克唑替尼为15.3个月（95%CI 14.5-16.1）。洛拉替尼也显示出相对于第二代ALK-TKI的良好优势。重复的RMST分析结果显示，洛拉替尼在更长的随访时间点显示出34.66个月的RMST。
此外，研究评估了纳入不同试验并接受克唑替尼治疗的脑转移患者是否导致相似的CNS PFS情况。结果显示，治疗间比较显示两项研究之间的PFS无显著差异，异质性分析表明，尽管CNS PFS的定义在各研究中略有不同，但接受克唑替尼治疗的患者的结果是同质的（似然比检验=8.96，自由度为5，p=0.1）。当观察所选RCT中不同活性治疗的疗效时，洛拉替尼在控制脑转移方面显著优于克唑替尼（HR=0.09，95%CI 0.05-0.2）和所有其他ALK-TKI。当在23个月通过RMST评估CNS PFS时，也证实了这一趋势。洛拉替尼是控制ALK突变NSCLC患者脑转移最有效的治疗，RMST为20.5个月（95%CI 18.44-22.55个月）。
本项基于重建患者数据的间接比较表明，洛拉替尼在PFS方面显示出最大的获益趋势（HR=0.28），其RMST在48个月时达到34.66个月，优于其他ALK-TKI。此外，洛拉替尼在CNS转移方面表现最为突出，对于基线存在脑转移的患者，其CNS PFS的HR低至0.09，显著优于所有其他对照药物。然而，选择治疗方案时需综合考量疗效与安全性。本分析未纳入毒性数据，但已知不同ALK-TKI的副作用谱存在差异，临床决策需权衡这些因素。
另一个重要考量是治疗的序贯策略。部分患者在第二代ALK-TKI进展后仍能受益于后续的洛拉替尼治疗。然而，约40%的患者在一线治疗进展后无法接受后续有效治疗，这凸显了一线选择高效方案（以获得最长总PFS）的重要性。此外，生物标志物可能指导个体化治疗。证据表明，携带EML4-ALK v3变体或TP53突变等不良预后因素的患者，在接受洛拉替尼治疗时似乎能获得比其他ALK-TKI更长的PFS。这提示对于这类侵袭性较强的患者，一线直接使用洛拉替尼可能是更优策略。
研究结论
本研究的间接比较表明，洛拉替尼在PFS和CNS疗效方面可能具有最大优势。在实际临床中，医生应结合药物的疗效、毒性特征、后续治疗选择以及患者的分子特征和个人意愿，制定个体化的治疗策略。
参考文献：
[1] Damuzzo V, Gasperoni L, Del Bono L, et al. Treatment of metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer: indirect comparison of different ALK inhibitors using reconstructed patient data. Front Oncol. 2025 May 9;15:1566816.
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